Güncel
Bekleyiniz...
Multipl Miyelom’da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA Molekülleri

Multipl Miyelom’da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA Molekülleri

Multipl miyelom (MM), ikinci en yaygın hematolojik malignitedir. Kemik iliğindeki malign plazma hücrelerinin fokal lezyonları ile karakterize ayrı cinsten bir hastalıktır. Kemik iliği biyopsisi tek bölgeli bir prosedür olduğundan, her hastada yer alan birçok klonu keşfetmedeki potansiyeli sınırlıdır. bu nedenle, yeni bir yaklaşma olan değişken biyopsi günümüzde daha uygun görünmektedir. Sıvı biyopsi, değişik ot gibi yaşama bölgelerinden kaynaklanan dolaşımdaki …

Multipl miyelom (MM), ikinci en yaygın hematolojik malignitedir. Kemik iliğindeki malign plazma hücrelerinin fokal lezyonları ile karakterize ayrı cinsten bir hastalıktır. Kemik iliği biyopsisi tek bölgeli bir prosedür olduğundan, her hastada bulunan çoğu klonu keşfetmedeki potansiyeli sınırlıdır. böylece, yeni bir yaklaşma olan akıcı biyopsi günümüzde daha uygun görünmektedir. Istikrarsız biyopsi, dağıtılmış bitki örtüsü bölgelerinden kaynaklanan dolaşımdaki bitkiler hücrelerini ya da dağıtılmış dolaşımdaki molekülleri (hücresiz DNA, mikroRNA, uzun kodlamayan RNA ve diğerleri) inceleme edebilir ve bu nedenle birçok bambaşka alt klonu temsil eder.

Multipl Miyelom’da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA MolekülleriUzun Kodlamayan RNA Molekülleri

LncRNA, uzunluğu 200 nt ile 100 kb aralarında değişen bol bir RNA sınıfıdır. Bugüne kadar insan genomunda takriben 16.000 lncRNA tanımlanmıştır. öte taraftan, çoğunun fonksiyonel karakterizasyonu henüz belirlenmemiştir. LncRNA’yı kodlayan genler, hayvanlar, tümör, maya], prokaryotik organizmalar ve virüsler dahil olmak üzere çoğu organizma türünde mevcuttur. LncRNA, açık okuma çerçevelerinin (ORF’ler) olmaması veya ORF’lerin beceriksiz uzunluğu sebebiyle protein kodlama kapasitesine sahip değildir . Genomik lokalizasyonlarına tarafından üç esas gruba ayrılabilirler: uzun intergenik kodlamayan RNA (lincRNA), uzun intronik RNA ve spesifik genomik bölgelerden transkribe edilen uzun kodlamayan RNA.
LncRNA genlerinin ekspresyonu, doku ya da gelişime özgüdür, keza geniş bir biyoloji prosesesine mevcuttur. Örneğin, alternatif birleştirmek, protein aktivitesinin modülasyonu, protein lokalizasyonunun değişimi, epigenetik regülasyon ve genel olarak gen ekspresyonunun regülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu moleküller, minik RNA’nın öncüleri ve hatta miRNA susturma araçları olabilir. LncRNA ayrıca fizyolojik hem de patolojik süreçlerde manâlı bir rol oynar. Bu moleküllerin derme çatma ekspresyon seviyeleri, fazla değişik ur hastalıklarında tanımlanmıştır. Bu hastalıklar aşağıdaki gibidir:
• Meme kanseri
• Ufak hücreli akciğer karsinomu
• MM
LncRNA’daki değişikliklerin kanser progresyonunun düzenlenmesini etkileyebileceği gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, lncRNA, protein kodlayan mRNA ve miRNA ile karşılaştırıldığında daha yüksek doku özgüllüğüne sahip gibi görünmektedir. bu nedenle, yeni spesifik biyoloji ile ilgili belirteçler olarak daha da ilginçtirler. LncRNA’nın işlevi, hücreli içindeki lokalizasyonlarından da türetilebilir. Bu moleküller çekirdekte ve sitoplazmada bulunabilir. LncRNA, tercihen hücreli çekirdeğinde yer alır ve DNA dizisi üzerindeki manâlı etkisinden kaynaklanır.
LncRNA’nın sınıflandırılması, DNA dizisi üzerindeki etkilerine dayandırılabilir. Bu perspektiften bakıldığında, iki derslik lncRNA vardır: cis-lncRNA (cis etkin lncRNA) ve trans-lncRNA (trans-etkili lncRNA). Cis-IncRNA, genomik yakınlıklarında yer alan genlerin ekspresyonunu artı veya olumsuz olarak düzenleyebilir. öte taraftan, trans-lncRNA uzakta genlerin ekspresyonunu düzenler. Çoğu lncRNA, protein kodlayan genler gibi RNA polimeraz II tarafından kopyalanır. Eğer lncRNA, RNA polimeraz II’nin düzenlenmesinde yer alırsa, RNA polimeraz III tarafından kopyalanır. LncRNA’nın yüksek derecede evrimsel korunması, dokuya özgü ekspresyonu ve stabilitesi, bu moleküllerin önemli işlevsel rolüne sinyâl etmektedir.
Multipl Miyelom’da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA MolekülleriLncRNA ifadesinin düzensizliği, kanser dahil değişik hastalıklarda gözlenmiştir. LncRNA, tümörlerin ilerlemesinin yanı sıra gelişimdeki onkojenler veya bitkiler baskılayıcıları olabilir. Çeşitli malignitelerde birkaç lncRNA’nın ekspresyon seviyelerindeki şansın dönmesi bildirilmiştir; öteki lncRNA’lar tek bir bitkiler için spesifik görünmektedir. Bu da bu moleküllerin ur teşhisi, prognoz ve tahmin için iyi biyobelirteçler olabileceğini düşündürmektedir. Bundan Başka, lncRNA’nın hematopoietik kök hücrelerin proliferasyonu, farklılaşması ve apoptozisi dahil olmak üzere hematopoezin düzenlenmesinde rol oynar. Hem olgun kan hücrelerinin progenitörleri ve prekürsörlerinde rol oynadığı gösterilmiştir. LncRNA’nın baştan savma ekspresyonu, lenfomalarda, lösemilerde ve MM’de bildirilmiştir. Bu lncRNA’nın ekspresyon profilinin hematolojik malignitelerin teşhisinde ve prognostiklerinde potansiyel bir klinik öneme sahip olabileceği düşünülmektedir.
LncRNA’nın MM patogenezindeki rolü hakkındaki aktüel bilgiler çok sınırlıdır. Şimdiye kadar MALAT1, erken ilerlemenin bir belirteci olarak tanımlanmıştır. Bu lncRNA’nın ekspresyon seviyesi, yeni teşhis edilmiş MM hastalarının BM hücrelerinde artmış ve hastalığın ilerlemesi sırasında değişmiştir. Daha düşük MALAT1 seviyelerine sahip hastaların erken ilerleme riski daha yüksektir. Handa vd. MM hastalarında MGUS ve HD’ye kıyasla daha yüksek MALAT1 ekspresyon seviyesi olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, Ronchetti ve arkadaşlarının başka bir çalışmasıyla korelasyon içindedir. MM hastalarında MALAT1 dahil 31 lncRNA’nın düzensizliği de gösterilmiştir. Hem, bu lncRNA, osteolitik lezyon oluşumu için manâlı bir etken olan TGF’nin aktivasyonu yoluyla MM patogenezinde kayda değer olabilir.
Daha önceki bir alıştırma, MM hastalarında MEG3 ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir. lncRNA’nın azalan ekspresyonu ya da kaybı, dağıtılmış insan tümörlerinde önemli görünmektedir. Benetatos ve arkadaşları göre yapılan bir çalışmada, MEG3’ün MM hastalarının yarısından fazlasında kaybolduğu bildirilmiş ve MM için prognostik bir önemi olduğu görülmüştür. Yapılan başka bir çalışmada, HD, MGUS ve MM plazma hücreleri karşılaştırıldığında UCA1’in bir MM belirteci olabileceği gösterilmiştir. UCA1 seviyeleri, albümin ve monoklonal immünoglobulin serum seviyeleri, sitogenetik anormallikler ve MM hastalarının sağkalımı ile ilişkili olduğu görünmektedir.

Dolaşan lncRNA

Dolaşımdaki miRNA’ya benzer şekilde, karoser sıvılarında lncRNA bile tespit edilebilir ve bu da bunların teşhis, prognoz ve varsayım için biyolojik belirteçler olarak olası rollerini düşündürür. PB ve idrarda bulunur, ancak RNazlara karşısında korundukları ekzozomlarda da bulunabilirler. Şimdiye kadar yayınlanan dolaşımdaki lncRNA çalışmalarının birçok sert bitkiler çalışmalarıdır. Prostat kanserinde PCA3 özgüllüğü o kadar yüksek olmuşut oysa, idrardan yeni bir deneme Avrupa’da dilekçe için onaylanmıştır ve hemen kullanılan PSA testi (prostata özgü antijen) ile birlikte kullanılabilir.
İdrar kesesi kanserinde, sadece bitki örtüsü dokusunda değil, bununla birlikte hastaların PB ve idrarında da artmış UCA1 seviyesi saptama edilir. UCA1 ekspresyonuna dayalı olarak, mesane kanserinin yüksek özgüllükle öteki idrar kesesi hastalıklarından ayırt edilebileceği gösterilmiştir. Ne yazık oysa, MM’de lncRNA’nın dolaşımı hakkında fazla eksik egzersiz yayınlanmıştır. Isin ve arkadaşları, beş aday lncRNA, KLL hastalarına kıyasla MM hastalarının PB plazmasında tahlil etmişlerdir. CLL hastalarının PB plazması, önemli ölçüde düzensiz lincRNA-p21 seviyeleri içermiştir. öte taraftan da, MM plazma, diğer dört lncRNA’nın yamalı seviyeleri içermiştir. HD ile karşılaştırıldığında, MM hastaları yalnızca TUG1 baştan savma seviyelere sahip olmuştur. Dolaşımdaki lncRNA ve MM’nin klinik daha aşağı grupları arasında bir korelasyon vardır. Bu da TU1’in MM ilerlemesinin bir parçası olabileceğini düşündürmektedir.
Multipl Miyelom’da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA MolekülleriDiğer bir egzersiz, HD ile karşılaştırıldığında MM hastalarında kayda değer ölçüde daha yüksek PCAT-1 seviyeleri bildirilmiştir. Bir biyobelirteç olarak potansiyeli, % 71,7 duyarlılık ve % 93,8 özgüllük belirten ROC analizi ile kanıtlanmıştır. MM patogenezi ile olası bir korelasyon, 2 mikroglobulin ile bir korelasyonla öne sürülmüştür. LncRNA molekülleri genellikle miRNA’dan daha dokuya özgü olarak tanımlanırken, MM’de dolaşan lncRNA hakkında yeterli bilgi yayınlanmamıştır. İddialarını daha spesifik göstergeç olarak tasdik etmek için daha ayrıntılı olan daha pozitif çalışmaya ihtiyaç vardır.
Multipl miyelomda dolaşan moleküllerin akıcı biyopsileriyle ilgili çok artı çalışma yayınlanmamış olsa da, büyük bir umut taahhüt etmektedir. Istikrarsız biyopsiler, daha karmaşık sonuçların elde edilmesini ve hastaların daha basit takip edilmesini sağlar. Bu da mak hastalık izlemede standart BM biyopsisine ek olarak kullanılabilir. Bu incelemede açıklanan çoğu aday molekül varken (cfDNA, miRNA ve lncRNA), bu bulguları doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Litaratür:
exiqon.com/lncrna
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3199020/

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

0 Yorumlar: